仿制藥一致性評價應關注哪些“點”

2016-12-13 15:17:09 文章來源:江西省食品藥品監督管理局
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2016-03-23 白毅 中食藥監管信息網

當前,仿制藥一致性評價已成為業界關注的熱點。

近期,在國務院辦公廳發布《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(以下簡稱《意見》)之際,北京培優創新醫藥生物科技有限公司于哈爾濱主辦了“仿制藥一致性評價關鍵技術研討會”。

會上,來自產業界、學術界和監管領域的專家、學者以及富有實戰經驗的一線研發人員,通過解讀歐美仿制藥研發和一致性研究的成功經驗,討論了國內仿制藥一致性評價的關鍵路徑;依據仿制藥的研發特點,從技術審評的角度和基于質量源于設計(QbD)的基本理念,分享了仿制藥一致性評價的基本思路和策略;從處方工藝的源頭控制和過程控制環節、分析方法研究與驗證的關鍵環節等,分享了仿制藥質量和療效一致性評價中的關鍵技術和重點問題。

與會代表認為,仿制藥在我國公共衛生體系中的作用舉足輕重,發揮著維護公眾健康的重要作用,是我國醫療保障制度的重要基礎。而目前,我國臨床應用的仿制藥品上市于不同的年代,當時的研發思路和所遵循的技術標準和審評審批程序存在著不同程度的差別,導致了產品在處方組成和生產工藝上與原研藥品及國際通行技術標準相差巨大,尤其早期上市的仿制藥處方組成基本多為淀粉、糊精、滑石粉等所謂的“老三樣”,而且當時多未與原研藥品進行一致性的對比研究,在物質基礎上存在不同程度的先天缺陷,更談不上臨床有效性和安全性的研究論證。

因此,低水平、質量差的仿制藥,不僅嚴重影響著公眾健康,也非常不利于醫藥產業的創新和發展。進行一致性評價是根本性提升我國仿制藥質量的重大舉措,也是落實醫藥領域的供給側改革,促進產業升級,提升國際競爭力的有效措施。

美國是最早開展已上市藥品再評價(一致性評價)的國家之一,并且取得了令人矚目的成效,其經驗已為各國評價和提升上市藥品質量所紛紛采納和借鑒。國際制藥工程協會(lSPE)中國區主席雷繼峰認為,中美兩國一致性評價的政策基本一致,我國目前處于改革啟動期,需要進一步分析美國經驗,根據自身的具體情況來完善相關政策;但是,在技術和科學層面,我國較美國仍有許多差距,需要加快引用和借鑒。

除了監管部門外,仿制藥一致性評價工作也給我國企業提出了嚴峻挑戰。在仿制藥研究與開發中常遇到的困惑是,明明采用了與原研藥品或參化制劑(RLD)相同的處方,但雜質譜、溶出行為等關鍵質量屬性(CQAs)往往并不一致,或即使新制備的產品與RLD一致,也很難保證在整個效期內的一致性,或難以保證每批產品與RLD的一致性。

北京培優創新醫藥生物科技有限公司科學總監、首席咨詢師張哲峰博士從QbD理念出發,提出了仿制藥一致性評價的基本思路與策略。他指出,一致性的物質基礎是處方工藝的研究與控制,但僅僅處方組成相同,而對關鍵物料及其CQAs、關鍵工藝步驟與關鍵工藝參數的研究不全面,控制不精準,也難以實現真正的一致性,更無法確保“始終如一”的一致性。因此,仿制藥一致性評價的重點,不僅僅是關注幾次檢驗結果是否一致,更重要的是要關注如何才能確保這種“一致”。這就需要系統研究產品的CQAs有哪些,影響CQAs的關鍵要素有哪些,這些關鍵要素是如何影響產品CQAs及其與RLD一致性的,如何對這些關鍵要素進行控制以始終如一地保證這種的“一致”,因而需要對處方和工藝進行系統的研究和精準的控制。為此,一致性評價工作至少應在兩個方面進行深入研究與論證:一是進行“一致性”的論證與驗證;二是進行“一致性”保障體系的構建。

在仿制藥一致性評價中,企業關注的焦點之一集中在參比制劑上。《意見》提出:“參比制劑原則上首選原研藥品,也可以選用國際公認的同種藥品。”會上,專家表示,參比制劑是一致性評價的標桿,沒有明確要求的情況下,企業自行選擇會導致標桿不一,難以實現真正意義上的一致性,影響一致性評價工作的成效。

美國、日本通過藥效學研究建立了法定的橙皮書,標明參比制劑。

我國目前還沒有自己的橙皮書,2007年前批準的口服固體制劑只有30%能在美國橙皮書找得到參比制劑。原研藥品如何甄別,原研藥品已經停產買不到該如何應對,如何讓體外與體內更相關?

與會代表經充分討論,認為參考美國食品藥品管理局(FDA)的做法,借鑒他國成功經驗及前期研究成果,可快速解決目前存在的問題。首選國內上市的原研藥品作為參比制劑。如原研企業同時有進口和地產化藥品的上市許可,優先選擇進口原研藥品作為參比制劑。

若原研藥品未在國內上市,可選擇在國外上市的原研藥品。優先選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的原研藥品,國際公認的同種藥物首選國內上市藥品。如企業同時有進口和地產化藥品的上市許可,優先選擇進口藥品作為參比制劑。

若國際公認的同種藥物未在國內上市,則選擇在歐盟、美國上市并被列為參比制劑的同種藥物,參比制劑的質量及均一性應滿足藥品評價要求。原研藥品應是在全球市場率先上市,擁有或曾經擁有相關專利,或獲得了專利授權的原創性藥品。國際公認的同種藥物應是在歐盟、美國獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認的同種藥物通常具有完善的臨床研究數據或生物等效性研究數據。

《意見》中還對另一關注的焦點“評價方法”給予具體明確,即“合理選用評價方法。藥品生產企業原則上應采用體內生物等效性(BE)試驗的方法進行一致性評價”。中國藥科大學楊勁教授表示,確保BE研究成功率的基礎是處方工藝的科學性和合理性,BE研究是對仿制藥一致性的最終“裁定”,也是對處方工藝的進一步驗證。楊勁表示,為確保提高BE研究的成功率,避免一致性評價工作走彎路,很多企業采取BE預試驗的策略,通過BE預試驗提供的信息,及時反饋到處方工藝的研究和進一步優化、糾偏,或對BE試驗方案進一步的調整和設計,以確保正式BE研究的成功率。

仿制藥一致性的影響因素眾多,情況復雜。沈陽藥科大學王淑君教授從制劑處方因素及工藝因素的角度分析了影響產品一致性的關鍵因素。王淑君舉例分析說,不同來源的原料的合成工藝不同,導致原料的溶解性、晶型、粒度和雜質情況均可能存在差異;使用的輔料種類不盡相同,或者種類相同但型號不同,或者使用輔料的晶型、粒度存在差異;制備工藝可能存在差異,如混合時間、顆粒水分、環境溫濕度、制粒方法、壓片機壓力、壓片時間、包衣溫度、包衣增重等,這些都會影響產品的一致性。從處方因素來說,要對關鍵的輔料種類、廠家、高分子材料型號和原料藥晶型、粒度、廠家、批次等關鍵因素進行分析并加以控制;從工藝因素來說,要對溫度、濕度、攪拌時間、加入順序、顆粒水分、顆粒大小、均勻性、壓力、壓片時間、包裝等關鍵因素進行分析并加以控制。

北京市藥品檢驗所余立教授表示,口服固體制劑體外釋放行為的研究以及與RLD的對比,是一致性評價的重要內容。體外釋放行為較大的偏離將導致最終BE評價的失敗。因此,口服固體制劑體外釋放行為的研究既是仿制藥質量一致性評價的重要內容,也是提高BE試驗成功率的重要保證之一。余立指出,溶出裝置的選擇,試驗條件的優化,試驗穩定性重現的保證,方法的針對性,試驗結果的影響因素等是仿制藥質量一致性評價的研究要點。

軍事醫學科學院藥物毒物研究所制劑研究室主任鄭愛萍研究員強調,應充分重視仿制藥品質組成的物質基礎,包括輔料、組成、工藝、外觀、包裝等,其中外觀和包裝非常重要,但是往往被忽略。比如一些物理性狀的差異,可能影響患者的依從性和治療方法的可接受性,甚至可能引起醫療失誤。藥品有相似的形狀時,橫截面積越大越難吞服。尺寸相同、不同形狀的藥品吞咽難易程度不一樣,扁平片比膠囊形片更容易黏附在食道。對于相同重量的橢圓形片和圓片,橢圓形片容易吞服,通過食道的時間也較短。對于相同形狀的藥品來說,重量大的片劑和膠囊劑通過食道的時間快于重量小的。這些情況,在一致性評價的研究中都需要關注并控制。

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