仿制藥質量一致性評價:從“只求所有”到“質量同求”

2016-12-13 15:16:08 文章來源:江西省食品藥品監督管理局
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2015-10-03 白毅 中國醫藥報

日前,在國務院發布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》中,提出改革的主要目標之一是“提高仿制藥質量。加快仿制藥質量一致性評價,力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價”。業內專家在接受記者采訪時表示,仿制藥質量一致性評價工作對于提高我國仿制藥的整體水平,推動制劑產業發展具有重要意義,迫切需要深入推進。

臨床療效有別

首都醫科大學北京天壇醫院藥劑科趙志剛教授介紹說,從藥物研發的角度,可以將市場上的藥物簡單分為原研藥與仿制藥。原研藥是指原創性的新藥,經過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲準上市,需要花費15年左右的研發時間和數億美元;而仿制藥是指與原研藥具有相同的活性成分、劑量組成、給藥途徑、作用以及適應證,可以在形狀、釋放機制、賦形劑(非活性成分)、包裝和有效期等方面有所不同的仿制品。

“一直以來老百姓有個觀點,同樣的降糖藥二甲雙胍緩釋片,進口的比國產的有效,合資企業的比國內企業的有效;同樣的抗菌藥頭孢曲松,國產的產品比進口‘羅氏芬’效果差。很多患者寧愿多花一點錢選擇進口藥而不使用國產藥。”上海市食品藥品檢驗所副所長陳桂良教授說,“這就是客觀存在的藥品有效性問題。”而仿制藥質量一致性評價的最終目標,就是要達到和原研藥的質量一致、臨床可替代。

有人認為,藥物成分相同,含量相同,那吃下去效果也一定相同,但事實并非如此。上海市食品藥品檢驗所謝沐風副主任藥師解釋說,“吃藥不是吃含量,而是吃生物利用度,即藥物在體內被吸收的速度和程度。”藥物的吸收主要在消化道,而消化道中有兩個最為關鍵的因素對藥物吸收產生影響,一個是環境(用pH值表達),另一個是蠕動強度(隨年齡的增長而減弱)。一個高品質的藥品(如原研藥),患有該疾病的任何人群(無論性別、年齡、體質、體內環境)服用都會有一定的療效和作用,即有效性廣。而一個低品質的藥品(如某些仿制藥),可能只會對患病的某一部分人群(如體內環境正常者)有效,而對另一部分人群(如胃酸缺乏者、年老體弱者)則療效甚微,即有效性低。

趙志剛也認為,造成這種現象的主要原因就是低品質的藥品“適應性比較差”。如果低品質的仿制藥不能保證在多種pH值和胃腸功能條件下釋放和溶出與原研藥相似的話,則口服后的吸收和生物利用度就會產生較大的差異,臨床療效必然不同。

質量差距堪憂

目前,我國是全球最大的仿制藥市場。隨著經濟社會的發展、科技的進步,公眾對用藥的需求也從“只求所有”發展到了“質量同求”。然而,我國仿制藥存在的一些潛在問題也逐步顯現,提高仿制藥的質量水平就成為亟待解決的問題。趙志剛指出,在我國的仿制藥中,不乏質量優異者。但是,整體質量與國際先進水平還存在差距,相同品類的仿制藥之間也是質量參差不齊。

“整體質量與國際先進水平還存在差距”這一看法在國家評價性抽驗工作的“探索性研究”中已被證明。該結果顯示,我國部分產品與原研藥存在一定差距,主要體現在體外溶出度和體內生物等效性的指標上,而這兩項指標是反映藥品等效的重要指標。研究人員僅在體外實驗中就已發現,仿制藥制劑(難溶性藥物口服固體制劑與緩控釋制劑)的體外多條溶出曲線,與原研品皆一致的幾乎沒有,相當一部分品種多條溶出曲線相差甚遠。“這意味著服藥后根本沒有達到有效的血藥濃度,而藥物講究的就是有效的血藥濃度和生物利用度。”謝沐風表示。

趙志剛也舉例說,2009年國家評價性抽驗結果顯示,氫氯噻嗪片的國外原研品3個批號在4種溶出介質中達到一致的溶出曲線,呈現的是“完美制劑的完美表達”;而國內5家企業4條溶出曲線千差萬別。可以想見,這樣的仿制藥在體內生物利用度與原研藥的差距有多大,療效是多么不同。

“這暴露出的是我國部分仿制藥研發基礎薄弱,現有的研發資料不足以支撐制定科學合理的國家標準。”陳桂良說,以我國已上市的部分口服制劑品種為例,注冊標準中的溶出度、釋放度檢查方法較為混亂,同一品種、同一規格、同樣的釋藥機理,可能有數十種標準,難以實現反映體內吸收和控制產品質量一致性的要求。

謝沐風對此表示贊同:在我國日前的評價體系中,固體制劑的溶出度實驗僅采用一個介質、一個時間點、一個限度來控制,擬定的出發點大多是“為了讓藥品合格”。這與發達國家“通過擬定嚴格的溶出度質量標準,或者說擬定出能夠真正反映藥品內在優良品質的質量標準,來促使制藥企業進行深入研究”的理念有差別,導致我國已上市的部分仿制藥質量所謂的“合格”,相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不太有效”。

帶動制劑進步

在影響仿制藥質量和臨床療效的多種因素中,制劑學的因素被認為是關鍵之一。專家表示,仿制藥的質量水平體現了一個國家的制劑水平。仿制藥與原研藥的質量一致,深層次要求的是制劑水平的提升。從這個角度來說,有效地開展仿制藥質量一致性評價,必將促進我國工業藥劑學的進步。

趙志剛表示,從制劑的因素來說,藥物晶型、旋光異構體、成鹽情況、有關物質、輔料、制備工藝、制藥設備等均會影響仿制藥的質量,最終影響臨床療效。具體來看,固體藥物由于結晶條件的不同而形成多晶型的現象很普遍,不同晶型藥物的理化性質有很大差異,特別是影響藥物的穩定性、溶解度、溶出速度、吸收與生物利用度等。大部分旋光異構體藥物的藥理作用特性相似,但反應強度有明顯差別,旋光異構體的代謝也有區別,從而影響藥物的體內過程、作用時間和強度,比如我們知道造成“海豹兒”的反應停是其左旋異構體,右旋異構體才是良好的鎮靜劑。

藥物的成鹽情況同樣會顯著影響藥物的溶解和吸收,勢必導致藥物的生物利用度與療效有異。有關物質主要為工藝雜質,包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等,它們也會降低藥物的療效并影響其穩定性,有的甚至對人體健康有害或產生其他副作用。

采訪中,專家們表示,制約仿制藥質量提高的瓶頸,在于有難度的制劑。北京大學醫學部藥學院張強教授認為,制劑的質量對臨床療效起關鍵作用。開展仿制藥質量一致性評價工作,最重要的意義是提升質量意識,在固體制劑開發中嚴格把質量關,想方設法提高制劑的技術水平。謝沐風強調:特別是對于5大類制劑——難溶性藥物制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴型制劑、治療窗狹窄藥物制劑,皆須精湛的制劑工藝與科學的處方研究才能在各類人群體內具有良好的生物利用度,使其與國外原研產品“一致”確實有差距,要仿得“形神兼備”并非易事!

趙志剛補充說,部分仿制的注射用粉末劑型的藥物與原研藥也存在差距。如羅氏公司的羅氏芬就是一個高科技的產品,國內的仿制品種幾乎達不到原研藥的質量標準。

實際上,“好多企業為了快點申報,根本沒有認真細致地進行制劑的工藝研究和工藝驗證”已不是行業的秘密。不少制劑基本仿的只是標準,而不是內在的質量。《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》中明確要求,對仿制藥需要遵循“仿品種而不是仿標準原則”。

謝沐風強調,由制劑水平造成的質量差異提醒我們提升制劑水平迫在眉睫,包括在處方篩選、工藝深化等方面都要再上層樓。特別是我國工業藥劑學與國外差距較大,開展仿制藥質量一致性評價工作將有助于夯實我國工業藥劑學的薄弱基礎。

當然,陳桂良表示,造成我國制藥業產業化水平低,嚴重阻礙藥品質量提高的原因一是支持產業化的設備、輔料、技術落后,比如我國藥用輔料品種的缺乏、數量的缺少以及質量的缺陷。二是技術的產研脫節。也就是說,即使研究基礎扎實,而無法放大到生產水平,藥品質量也很難提高。

網友在“丁香園”這樣發貼稱:“制劑要求和原研藥質量一致,確實任重道遠。原料藥做到一致,問題不大。關鍵是有了高質量的原料藥,能不能做出高質量的制劑就很難說了,這涉及到配方設計,更關鍵的是我們的輔料水平還是和國外有差距。”

謝沐風呼吁,民族醫藥產業的振興,絕不僅僅涉及原料、制劑或者設備、輔料等某一環節,而是一個整體。而通過促進制劑進步,有助于進一步拉動整個產業鏈,如原料、輔料、人員、設備等水平的提升。

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