多重關隘下的集體焦慮:仿制藥一致性評價進入思辨期

2016-12-13 15:14:16 文章來源:江西省食品藥品監督管理局
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2016-02-17 方劍春 中國醫藥報

1月23日,北京寒風刺骨。在這多年不遇的寒冬里,一場關于中國仿制藥未來命運的思辨悄然開始。

由中國醫藥質量管理協會仿制藥分會主辦的“仿制藥一致性評價機遇與挑戰研討會”將美國、日本仿制藥評價的歷程、方法、路徑盡數披露于會上,并直指當下中國仿制藥一致性評價遇到的問題。這對于開展仿制藥一致性評價已經進入第四個年頭的中國企業來說,無異于模糊與懵懂中見到一點星光和希望。

國家藥典委秘書長張偉在研討會上給企業鼓勁。他說,仿制藥一致性評價是歷史性補課,評價是手段,說明我們的藥品進入了求真務實階段,是從60分向80分、90分邁進,希望中國的仿制藥未來不僅僅服務于中國還要服務于世界。

多重關隘下的集體焦慮

去年11月18日國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布關于征求《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見(征求意見稿)》。意見稿要求,對2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄(2012年版)中化學藥品仿制藥口服固體制劑,在2018年底之前完成一致性評價,沒有通過評價的,將注銷藥品批準文號。評價方法原則上采用體內生物等效性試驗(BE)進行評價,企業采取體外溶出度試驗評價方法的,以后還應當采取體內生物等效性試驗的方法進行后續評價。

“現在企業共同的狀態是焦慮。因為我們從2012年開始采用溶出曲線評價方法做了3年,結果首批75個遴選的評價品種,經專家審核只通過了9個品種的評價方法。在中檢院網站上公示評價方法的品種僅有5個。從評價方法難度上說,做BE比溶出曲線更難!”北京科貝源科技有限公司董事長程增江說。

研討會后,仿制藥分會收集到了大量企業反饋信息。反饋表明,當前推進仿制藥一致性評價存在多種關隘,導致企業集體畏難、焦慮。

“ 第一重關隘,參比藥品難尋。

參比藥品是BE實驗的關鍵,按照美國仿制藥定義與FDA橙皮書(全稱為《與治療等效信息相關聯的批準藥品集》)中認定參比藥品基本原則,仿制藥與參比藥品必須具有相同的活性成分、給藥途徑、規格、劑型、說明書。據統計,2007年之前國家基本藥物目錄中涉及參比的固體制劑約300個品種,17897個批準文號。目前能夠按基本原則找到參比制劑的品種約占20%左右。

2007年之前,我國《藥品注冊管理辦法》將新藥申報分為六類。其中,二類是改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑;四類是改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或金屬元素),但不改變其藥理的原料藥及其制劑;五類是改變國內已上市銷售藥品的劑型,但不改變給藥途徑的制劑……也就是說,在2007年之前的新藥申報中,仿制藥充斥著大量改劑型、改規格品種。原研藥在國內沒有上市,但是有仿制藥的,后面企業申報時以仿制藥作為了參比。

一位業內人士不客氣地說,2007年之前申報的新藥幾乎所有材料都有注水,幾乎未做過嚴格的BE實驗,這還不包括地標轉國標藥品,這部分藥品標準更低。所以,今天我們回頭要找參比藥品的時候遇到了巨大的難題——找不到最初的參照物在哪里。

“ 第二重關隘,如何獲得,誰來認定參比藥品。

事實上,即使企業找到了參比藥品,如何獲得也是一個大問題。一方面,有的原研藥已經退市,已經找不到原研藥,或者被仿制藥取代,但是取代的仿制藥能不能作為參比藥品,誰來認定仿制藥參比藥品,目前有關部門并未給出答案。另一方面,如果原研藥未在國內上市,參比藥品就要到國外購買,涉及一次性進口藥品審批。目前,我國一次性進口藥品審批有嚴格的程序和要求,其中一項就是要求提供檢測報告。而由于國外處方藥監管極為嚴格,國內企業購買參比藥品的渠道一般是藥店和診所,這些機構沒有出具檢測報告的能力和義務,企業根本拿不到報告。另外,原研企業并不愿意提供參比藥品,因為一致性評價完成后,隨之而來的可能就是市場互換。

“ 第三重關隘,臨床基地資源短缺。

CFDA公告《關于藥物臨床試驗數據自查情況的公告》(2015年第172號)涉及到承接人體生物等效性試驗和一期臨床試驗的82家機構。經調研,只有53家臨床試驗機構表示可以承擔BE/一期臨床試驗。正是因為資源有限,目前有消息稱,BE臨床價格已經從過去的幾千元跳漲到5萬元,并還在飆升中。同時,在前期臨床數據核查風聲鶴唳的背景下,臨床基地對一致性評價反應冷淡。

“如果不能合理分配臨床基地資源,不能調動臨床基地的積極性,不能嚴格監管,那么BE的真實性就可能面臨挑戰。現在,有的企業已經早早占領陣地了,比如在臨床基地旁邊自建實驗室,自行承擔血樣采集等工作,臨床基地主要任務就是招募患者,在結果上簽字。”一位業內人士說。

蒲公英自媒體人夏赟對生物樣品監管表示擔憂。她說,在目前GCP(藥物臨床試驗管理規范)中并沒有涵蓋血樣采集,而血樣是評價實驗的源頭,在利益驅動下會不會發生血樣作假?希望國家有關部門盡快完善監管。

再不開始真的晚了

“BE評價難走通!太多的歷史原因,太多的政策掣肘,還有太多的資金投入,企業難以承受。”有藥企負責人公開表示。

在中國醫藥質量管理協會副會長、仿制藥分會主任委員孫新生博士看來,中國開展仿制藥一致性評價是一件具有歷史意義,利國利民的大事,它將改寫中國仿制藥的歷史。而仿制藥評價美國開展過,日本開展過,中國作為仿制藥大國沒有理由不開展,是必經歷程。“縱觀美、日走過的路,誰進行仿制藥評價不痛苦?今天中國的痛苦也是正常的,我們再不接受痛苦就真的會失去全球的仿制藥市場機遇。”孫新生說。

1966年,美國開始實施藥效評價項目(Drug Efficacy Study Implementation)。美國FDA授權美國國家科學院醫學部門于1966~1969年對1938~1962年批準的3443個藥品進行有效性評價。藥效學評價結果觸目驚心,2225個品種證明有效,1051個品種證明無效,167個品種無結果。1984年美國FDA發布藥品價格競爭與專利法補償法案,對于仿制藥給予市場地位和保護,真正結束了類似藥的歷史,從而進入仿制藥時代。

FDA給出類似藥的定義是,類似的原料藥,類似的劑型、規格,類似的給藥途徑和類似的適應癥,各種各樣的說明書。而仿制藥的定義則是相同的原料藥,相同的規格、劑型,相同的給藥途徑,相同的適應癥,相同的藥品說明書。美國FDA在1962年出現反應停事件后,歷經22年監管三部曲,1963年開展cGMP,1966年開始藥效學評價,1980年發布橙皮書,1984年發布藥品價格競爭與專利法補償法案。

事實上,在藥品評價歷程中,日本也曾面對棘手的局面。日本在20世紀70年代對藥品做第一次評價的時候,有50%的藥品要通過劑型變更才能通過第一次藥效評價。到了80年代,日本已經理解了生物等效性,又開展了BE評價,當時只有10%通過評價,80%的藥品要通過劑型變更才能達到與原研藥品療效一致。據日本獨立行政法人藥品醫療器械綜合科的佐藤淳子博士介紹,日本1998年厚生勞動省正式制定了保證仿制藥質量的對策,決定通過溶出試驗進行質量再評價,評價的對象是內服固體制劑。

眾所周知,2012年原國家食藥監局發布的《仿制藥質量一致性評價工作方案(征求意見稿)》中,曾將經體外溶出作為評價方法,借鑒的就是日本經驗。然而,被我們忽略的是,日本以溶出作為評價方法是在1979年評價和20世紀80年代以后所有藥品全部做過BE的基礎之上開展的。而我國仿制藥在BE領域幾乎是空白。

孫新生指出,在國外,仿制藥也會改劑型和規格,但是會做嚴格的BE預試驗,與原研藥進行療效對比。如果結果不等同,會調整配方和工藝,這個過程會反復多次。我國在整個仿制藥研發鏈條里缺失了BE預試驗。國外BE試驗的一次成功率在30%~40%之間。我國仿制藥獲取臨床批件難度較大,時間長,一旦獲得臨床批件,BE的成功率是100%。

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