溯源 | 探尋仿制藥"一致性"評價之美國經驗

2016-12-13 15:13:19 文章來源:江西省食品藥品監督管理局
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導讀

我國仿制藥一致性評價自2012年第一次登上舞臺,到如今已是四年之久。猴年開年,國務院發布《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,拉開了2016年仿制藥一致性評價的大幕。我國開展仿制藥一致性評價是補歷史的課,這是業界較為一致的看法。但對于如何開展仿制藥一致性評價,則有不同的聲音和觀點。追本溯源也許是能看清楚這一問題的途徑。本期小編就帶您探尋美國仿制藥“一致性評價”的歷史背景。

1962年:安全有效是基本要求

上世紀初,美國上市的藥品等同一般商品,并不需要證明其安全、有效,就可以在市場上銷售。1938年美國一家公司生產治療炎癥的磺胺糖漿中含有二甘醇(現在用于防凍劑)造成病人死亡,美國政府立即采取相應措施。當時擔任美國總統的羅斯福親自簽發藥品法律,要求所有上市藥品必須具備安全性,如果藥廠不能保證這一點,上市藥品必須向FDA進行申報。60年代初期,反應停事件迫使FDA于1962年通過了名為《Kefauver-HarrisAmendment》的藥品修訂案,修改1938年藥品法律法規,要求所有上市藥品不僅要具有安全性,還要證明其有效性。

1966年的回顧性藥品審查

1966年FDA與國家科學研究院合作開展了藥效研究實施方案(Drug Efficacy Study Implementation Review, DESI Review)。對于1938 年至1962年之間的那些只證明了安全性的已經生效的申請,此修訂案要求他們必須補充證明藥品的有效性。在美國國家科學院的協助下,FDA 通過DESI程序承擔了此項任務。FDA和國家科學研究院的藥品審核持續了3年的時間,共審核4000多份藥品文件,淘汰了其中大約300種不合格藥品。

1962-1984年:ANDA的初生與受限

FDA在1962年后提出了新藥申請途徑(NDA)和簡化新藥申請途徑(ANDA)。ANDA允許仿制藥的申報基于FDA已經通過并公布的原研藥的安全性和有效性數據以及通過藥效研究實施方案所進行的審評和批準,無需提交全面的臨床研究資料,只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性。ANDA為1938-1962年期間上市的已經通過了藥效研究實施方案的原研藥的仿制藥提供了一個有效通道。但是,ANDA不適用于1962年以后批準的原研藥的仿制藥,因為1962年之后的新藥審批不包括在藥效研究實施方案之中,因此沒有可公開獲得的藥效研究實施方案的審評和批準結論供FDA批準ANDA。而當時有效的《聯邦食品、藥品和化妝品法案》中沒有條款允許FDA在批準仿制藥時依據1962年之后的新藥的申請者提交的數據和批準結論。因此,1962-1984年,仿制藥生產商有3條申報途徑:

·開展全面臨床試驗提供仿制藥的安全性和有效性數據。

·原研藥申請者授權仿制藥申請者引用其提交的數據。

·提交"文獻新藥申請"。

FDA將"文獻新藥申請"程序視為1962年之后的仿制藥批準的主要途徑,此程序允許仿制藥生產商依據1962年之后的原研藥的公開文獻提交申請。但是,此方法有其局限性,因為有關1962年之后的原研藥及其相關研究的公開信息十分有限。因此,由于多數仿制藥企業不愿意開展全面臨床試驗,而且1962 年之后原研藥的公開信息十分有限,當時實際上不存在可行的簡略的仿制藥審批程序。

1984年之后:仿制藥的迅速崛起與隨之而來的大規模清查

為了既鼓勵新藥研發,也鼓勵仿制藥上市,美國經過接近20年的公共政策辯論和立法考量,于1984年通過了《藥品價格競爭與專利期補償法案》,即大名鼎鼎的《Hatch-Waxman法案》,仿制藥生產商可以根據此法案中要求的仿制藥審批程序提交ANDA。

在提交申請時,仿制藥生產企業根據FDA指定的參比制劑目錄,依據美國FDA對參比制劑生產商提交的數據的審評和批準結論,來證明仿制藥的安全性和有效性。仿制藥申請者需向FDA提供以下4項數據:與參比制劑的藥學等效性、與參比制劑的生物等效性、與參比制劑具有相同標簽內容以及化學、生產和控制相關信息。在批準ANDA時,FDA會同時決定該仿制藥是否"治療等效"于參比制劑,多數情況下會給予"AB"評級,即表明治療等效,在《通過等效性評估獲得批準的藥物名單》(又名《橙皮書》)中公布。根據部分州的法律,藥劑師有義務用已經獲得"AB"評級的等效性仿制藥來替代原研藥。

1989年仿制藥丑聞

1984年美國通過《藥品價格競爭與專利期補償法案》后,仿制藥的研制和申報數目迅速增長、藥價下降、處方和銷售量增加,藥品可及性大大提高。仿制藥工業迅速發展,行業競爭愈發劇烈。1989年,仿制藥企業賄賂FDA官員丑聞曝光,公眾對仿制藥失去信心。為了確定市場上的仿制藥是否符合其產品質量標準,以重塑公眾對仿制藥的信心,FDA開展了大量的評價工作。

首先FDA針對仿制藥進行了大清查,從30種處方量最大的仿制藥中抽查了2550種仿制藥樣品和成品,逐一進行樣品質量分析測試;對36家最大的仿制藥企業和12家外包生產廠家,進行現場考核和注冊材料抽查。結果,FDA動用了17個檢測中心,300多名專業人員對市場30%的藥品進行分析測試,發現僅有27個產品不合格,占測試樣品的1%。對于24種治療窗(有效劑量和有毒副反應劑量接近)狹窄的藥品,FDA還要進行至少3批生產批次的抽樣調查。接受測試的429個樣品,既有仿制藥,也有原研藥,其中只有很少一部分樣品測試不符合美國藥典標準。部分GMP生產管理的不規范問題,在仿制藥和品牌藥企業的發生率也幾乎相同。

鑒于上述事實和數據,FDA相信“仿制藥丑聞”基本屬于個案,并未涉及到全行業的仿制藥產品質量和安全問題。通過本次一致性評價,向大眾傳遞了仿制藥質量具有公信力的有力信息。

美國90年代的仿制藥評價更像是一次大范圍的仿制藥質量抽查,基于較為完備以及不斷提高的仿制藥審批要求,在質量檢查中也并未出現太大問題。

參考文獻:

[1]艾美仕:美國究竟有沒有開展過仿制藥一致性評價?

[2]陳少羽,李鈞.美國FDA對仿制藥審批監管的政策沿革[J].中國新藥雜志,2016,01:27-30.

[3]度橫之道:新三類化藥的國際通行技術是個啥

[4]《保護公眾健康:美國食品藥品百年監管歷程》


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